公元前202年，刘邦和项羽经过多年的争战之后，终于隔着广武涧水达成“楚河汉界”盟约，项羽放回胁迫在彭城作为人质的吕雉及其父亲吕太公，刘邦则收兵西向，从此划江称王。然而，刚刚停息的战争在张良、陈平的建议下，重开战事。一想到胁为人质，虏在彭城的耻辱，重新回到刘邦身边的吕雉妒火顿生，遂推波助澜，让刘邦出尔反尔，在项羽尚未撤回彭城的半路就发动了对项羽的追杀。经过韩信、彭越等将军的围追堵截，项羽终于在“十面埋伏”和“四面楚歌”中损兵折将、元气大伤，被困垓下后，自刎于乌江。
项羽自刎的消息传到刘邦大营，刘邦和吕雉有着各自不同的反应。对于项羽的死，吕雉由喜而悲，喜形于色的同时，也流露出无比的惋惜，毕竟和自己的夫君刘邦比起来，项羽是那么的伟岸而忠贞；和夫人吕雉的由喜而悲决然相反的是，刘邦对项羽的死，却是由悲而喜，因为从此之后再也没有第二个能站出来跟自己一争天下。项羽自刎后的第一个早春二月，刘邦在汜水北岸筑坛称帝，封吕雉为皇后，刘盈为太子，改国号为汉，迁都洛阳。
尊为大汉王朝的第一位皇后，吕雉暗暗为父亲当年的英明择婿而庆幸。但吕雉并不以此而满足，也不以自己初试身手的收获而善罢甘休。因为，有着身陷秦营、虏在彭城耻辱经历的吕雉知道，只有自己拥有绝对的权力才是最好的保全之法。极端的权力欲望，让吕雉开始了自己的篡汉计划。借着刘邦排除异己、巩固政权的机会，吕雉暗做手脚，不露声色地帮刘邦铲除了韩信、彭越和英布三个外姓王侯，继而向刘邦身边的兄弟下手，最终竟然将卢绾都逼上了作叛造反一途。
刘邦龙命归天后，满朝文武按照历朝旧制拥立刘盈为惠帝。从此，吕雉一直胁天子而操朝中大权，将刘氏子嗣一一铲除后，改封大批吕姓家人为王称侯，更将一向与自己关系暧昧的姘夫审食其封为左宰相。一时间，刘邦建立的大汉王朝似乎已经是吕后的天下。但让吕雉没有想到的是，在自己苦心孤诣地建立吕姓王朝时，一批忠诚于刘邦的大臣如周勃、陈平等人，忍辱负重，伺机谋反，直到势力日隆，一举推翻吕雉，还江山于汉室。